HER2阳性乳腺癌治疗的“三生三世”
编译：殷咏梅来源：肿瘤资讯
在乳腺癌中，HER2阳性乳腺癌约占20-30%的比例。HER2阳性乳腺癌的恶性程度较高，预后不良相。在曲妥珠单抗诞生之前没有特异性的治疗药物，如果罹患HER2阳性晚期乳腺癌，化疗能够使患者获得不到2年的中位生存期。对于这类患者，始终是新药研发以及临床诊疗关注的热点。近年来，HER2阳性乳腺癌的治疗取得了突飞猛进的进展。在内分泌治疗基础上联合靶向、免疫治疗的探索和研发，为医生和患者带来了更多选择。【肿瘤资讯】特别邀请到殷永梅教授为您解答HER2阳性乳腺癌治疗的“三生三世”。
殷咏梅教授
教授，主任医师，博导
南京医科大学第一临床医学院副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究委员会常委
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟副理事长
吴阶平医学基金会肿瘤医学部常委
传承经典
曲妥珠单抗的两项晚期经典研究H0648g及M77001研究结果显示，对于HER2阳性患者，化疗方案中曲妥珠单抗的加入能够给患者带来8-9个月的总生存期延长。这对于晚期患者来说无疑是巨大的获益。曲妥珠单抗的问世拯救了无数HER2阳性乳腺癌患者的生命，逆转了HER2阳性乳腺癌的预后。
2005年，曲妥珠单抗获得HER2阳性早期乳腺癌的适应症，10年的治愈率达到80%。曲妥珠单抗成为HER2阳性早晚期乳腺癌的基础治疗。2002年曲妥珠单抗进入中国市场，为中国的乳腺癌患者带来了生的希望。2017年曲妥珠单抗进入国家医保，给更多中国的HER2阳性乳腺癌患者带来获益。
图1 曲妥珠单抗研发上市历程
超越经典
虽然曲妥珠单抗对HER2阳性乳腺癌治疗使OS逐年提高，但5年的生存率仍较低，因此丞需进一步改善HER2阳性患者生存的新药。帕妥珠单抗的研究开发恰能满足这一需求。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗作用位点不同，表现出互补的作用机制，它能够有效阻断HER2二聚化，同时预防HER2:HER3受体配对的形成。CLEOPATRA研究证实，在晚期一线曲妥珠单抗联合多西他赛的标准方案上加入帕妥珠单抗，能够使患者的OS显著延长15.7个月，达到56.5个月。曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类是目前NCCN指南推荐的晚期一线抗HER2治疗的首选方案。（图2）
此外，研究人员设计开发了一种抗体-药物耦联物T-DM1既曲妥珠单抗与美登素的耦联物，以期提高化疗药物的肿瘤细胞靶向性。在EMILIA研究当中，曲妥珠单抗治疗进展后应用T-DM1对比拉帕替尼联合卡培他滨，PFS和OS均有显著提高，PFS（9.6 vs 6.4个月，P
图2 NCCN Guidelines Breast Cancer 2018V1
新时代，新探索
近几年来，免疫治疗的突破为癌症患者带来了新希望。2017年SABCS会议上报道的一项II期研究结果显示，在PD-L1阳性人群中，曲妥珠单抗联合PD-1抑制剂Pembrolizumab，能够取得25%的疾病控制率。在SABCS上报道了另外一项Atezolizumab联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛的II期研究正在进行中。
随着精准医疗发展，不同靶点药物的联合治疗可能为乳腺癌的治疗提供了新的选择。在2017年ASCO报道了PI3K抑制剂Taselisib联合T-DM1的Ib期研究显示可以获得33%的ORR。另外，目前已有CDK4/6抑制剂联合曲妥珠单抗的II期研究在进行中。
结语
晚期HER2阳性乳腺癌的治疗自曲妥珠单抗问世后给患者带来了巨大生存获益，随着帕妥珠单抗及T-DM1等新药的开发不断提高着患者的生存（图3）。虽然，HER2阳性与预后不良有关，但抗HER2药物能明显改善HER2阳性乳腺癌的预后，因此HER2状态已被纳入AJCC 8th预后分期，成为评价肿瘤预后分期的重要因素。在目前国内药物不可及的情况下，按照指南进行规范化治疗是对患者生存的有力保障。随着精准医学的发展，筛选不同基因类型的患者进行特异性的联合治疗将是未来HER2阳性晚期乳腺癌治疗的新发展方向。
